Los informes COVID-19 de Science cuentan con el respaldo del Centro Pulitzer.

A primera vista, fue un hallazgo importante: los medicamentos antipalúdicos promocionados por la Casa Blanca como posibles tratamientos con COVID-19 parecían ser no solo ineficaces, sino totalmente mortales. Un estudio publicado el 22 de mayo en The Lancet utilizó registros hospitalarios adquiridos por una compañía de análisis de datos poco conocida llamada Surgisphere para concluir que los pacientes con coronavirus que tomaban cloroquina o hidroxicloroquina tenían más probabilidades de mostrar un ritmo cardíaco irregular, un efecto secundario conocido que se considera raro. —Y tenían más probabilidades de morir en el hospital.

En cuestión de días, algunos ensayos aleatorios grandes de los medicamentos, el tipo que podría probar o refutar el análisis retrospectivo del estudio, se detuvieron. Solidaridad, el megatrial de potenciales tratamientos COVID-19 de la Organización Mundial de la Salud (OMS), detuvo el reclutamiento en su brazo de hidroxicloroquina, por ejemplo.

Pero con la misma rapidez, los resultados de Lancet han comenzado a desmoronarse, y Surgisphere, que proporcionó datos de pacientes para otros dos documentos COVID-19 de alto perfil, ha sido objeto de un escrutinio en línea fulminante por parte de investigadores y detectives aficionados. Han señalado muchas banderas rojas en el artículo de Lancet , incluida la asombrosa cantidad de pacientes involucrados y detalles sobre su demografía y las dosis prescritas que parecen inverosímiles. “Comenzó a estirar y estirar y estirar la credulidad”, dice Nicholas White, investigador de malaria en la Universidad Mahidol en Bangkok.

Hoy, The Lancet emitió una Expresión de preocupación (EOC) que dice “se han planteado importantes preguntas científicas sobre los datos” en el documento y señala que “una auditoría independiente de la procedencia y la validez de los datos ha sido encargada por los autores no afiliados a Surgisphere y está en curso, con resultados esperados en breve ”.

Horas antes, el New England Journal of Medicine ( NEJM ) emitió su propia EOC sobre un segundo estudio con datos de Surgisphere , publicado el 1 de mayo. El artículo informó que tomar ciertos medicamentos para la presión arterial, incluidos los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), no parecía aumentar el riesgo de muerte entre los pacientes con COVID-19, como sugirieron algunos investigadores. (Varios estudios que analizan otros grupos de pacientes con COVID-19 respaldan los resultados de NEJM .) “Recientemente, se han planteado preocupaciones importantes sobre la calidad de la información en esa base de datos”, señaló una declaración de NEJM . “Hemos pedido a los autores que aporten pruebas de que los datos son confiables”.

Un tercer estudio de COVID-19 que utiliza datos de Surgisphere también ha provocado incendios. En una preimpresión publicada por primera vez a principios de abril, el fundador y CEO de Surgisphere, Sapan Desai, y sus coautores concluyen que la ivermectina, un medicamento antiparasitario, redujo drásticamente la mortalidad en pacientes con COVID-19. En América Latina, donde la ivermectina está ampliamente disponible, ese estudio ha llevado a los funcionarios del gobierno a autorizar el medicamento, aunque con precaución, creando un aumento en la demanda en varios países.

Surgisphere, con sede en Chicago, no ha publicado públicamente los datos subyacentes a los estudios, pero hoy Desai le dijo a Science a través de un portavoz que estaba “organizando un acuerdo de confidencialidad que proporcionará a los autores del documento NEJM el acceso a datos solicitado por NEJM “.

Mientras tanto, las preguntas que giran en torno al papel de Lancet han dejado a los líderes de los ensayos de cloroquina detenidos sopesando si reiniciar. “El problema es que nos quedamos con todo el daño que se ha hecho”, dice White, un co-investigador en un ensayo de hidroxicloroquina para la prevención de COVID-19 que se detuvo a petición de los reguladores del Reino Unido la semana pasada. Los titulares que proclaman efectos mortales harán que sea difícil reclutar pacientes para estudios clave, dice. “Todo el mundo piensa ahora que estas drogas son venenosas”.

Los coautores de Desai en el artículo de Lancet fueron el cardiólogo Mandeep Mehra del Hospital Brigham and Women’s de la Universidad de Harvard (BWH), el cardiólogo Frank Ruschitzka del Hospital Universitario de Zúrich y el cirujano cardíaco Amit Patel, que enumeró afiliaciones con la Universidad de Utah y el Instituto de Investigación HCA en Nashville, Tennessee. Su estudio describió un análisis de los datos de registros de salud electrónicos proporcionados por Surgisphere de pacientes ya tratados por COVID-19 en 671 hospitales en seis continentes.

Según el documento, el análisis incluyó a casi 15,000 pacientes a los que se les recetó cloroquina o hidroxicloroquina, solos o en combinación con una clase de antibióticos que se ha sugerido para aumentar sus efectos. Un grupo de control consistió en más de 81,000 pacientes que no habían recibido las drogas experimentales. Después de controlar los factores potencialmente confusos, como la edad, la raza, la enfermedad preexistente y la gravedad de COVID-19, los investigadores encontraron que el riesgo de morir en el hospital era del 9.3% para el grupo de control frente al 23.8% para aquellos que reciben hidroxicloroquina junto con un antibiótico, aparentemente la combinación de tratamiento más riesgosa. Los resultados se hicieron eco de una preimpresión publicada el mes pasado, basada en un grupo mucho más pequeño de pacientes en los centros médicos de la Administración de Salud de Veteranos de EE. UU., Que sugirió un mayor riesgo de muerte para los pacientes a quienes se les prescribió hidroxicloroquina sola (aunque no en combinación con un antibiótico).

En una sesión informativa para los medios el 25 de mayo, el Director General de la OMS, Tedros Adhanom Ghebreyesus, citó los resultados de Lancet al anunciar una “pausa temporal” en el brazo de hidroxicloroquina de Solidaridad. Los reguladores en Francia y el Reino Unido también instruyeron a los investigadores, incluido el equipo de White, para detener la inscripción en ensayos del medicamento contra la malaria. Y Sanofi, que fabrica el medicamento de marca hidroxicloroquina Plaquenil, dijo que suspendería temporalmente el reclutamiento de pacientes para sus dos ensayos clínicos del medicamento.

Los autores de The Lancet reconocieron que sus resultados necesitaban confirmación de ensayos aleatorios más rigurosos, pero en una entrevista con TRT World , un canal turco de noticias internacionales, Desai expresó su confianza. “La verdadera pregunta es: con datos como este, ¿necesitamos siquiera un ensayo controlado aleatorio?” él dijo.

Otros investigadores inmediatamente tuvieron problemas con el análisis. El estudio no controla adecuadamente la probabilidad de que los pacientes que reciben los medicamentos experimentales estuvieran más enfermos que los controles, dice Matthew Semler, médico de cuidados críticos de la Universidad de Vanderbilt. “Si usted tiene un médico de estar con dos pacientes que tienen coronavirus, y que escoge el médico que da uno de ellos hidroxicloroquina, que están haciendo por una razón”, dice. El paciente puede depender de altos niveles de oxígeno suplementario, por ejemplo, o empeorar con el tiempo. Pero ese tipo de detalles no están disponibles sobre los pacientes en el estudio Lancet , señala.

Otros investigadores estaban confundidos por los datos mismos. Aunque según los informes, el 66% de los pacientes fueron tratados en América del Norte, las dosis informadas tendieron a ser más altas que las pautas establecidas por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU., Señala White. Los autores afirman haber incluido 4402 pacientes en África, 561 de los cuales murieron, pero parece poco probable que los hospitales africanos tengan registros de salud electrónicos detallados para tantos pacientes, dice White.

El estudio también informó más muertes en hospitales australianos que las estadísticas de muertes COVID-19 oficiales del país, informó The Guardian . El 29 de mayo, The Lancet emitió una corrección actualizando una tabla complementaria y diciendo que un hospital asignado al grupo “Australasia” del estudio debería haber sido asignado a Asia. “ No ha habido cambios en los resultados del documento”, decía el aviso de corrección.

La breve respuesta dejó a algunos investigadores frustrados. “Esto fue muy, muy molesto, que The Lancet les dejaría escribir esta respuesta absurda … sin abordar ninguna de las otras preocupaciones”, dice James Watson, un estadístico de Mahidol que el 28 de mayo publicó una carta abierta a la revista. y los coautores del estudio, firmados por más de 200 médicos e investigadores, que exigen la publicación de los datos a nivel hospitalario de Surgisphere, una validación independiente de los resultados y la publicación de los comentarios de revisión por pares que condujeron a la publicación de Lancet .

Hoy, muchos de los mismos investigadores publicaron una carta abierta a NEJM y a los autores del estudio de inhibidores de la ECA, citando problemas similares en el artículo de esa revista. La carta señala una discrepancia entre el pequeño número de hospitales en cada país que, según informes, han compartido datos de pacientes con Surgisphere y la alta proporción de casos confirmados de COVID-19 de esos países informados en el estudio. También observa inconsistencias en los aumentos reportados en el riesgo de muerte por COVID-19 con el aumento de la edad de los participantes.

Mehra y Patel se negaron a hablar con los periodistas sobre los diversos documentos, remitiendo sus consultas a BWH, que emitió una declaración en nombre de Mehra esta noche diciendo “independiente de Surgisphere, los coautores restantes de los estudios recientes publicados en The Lancet y The New England Journal of Medicine ha iniciado revisiones independientes de los datos utilizados en ambos documentos después de enterarse de las preocupaciones que se han planteado sobre la fiabilidad de la base de datos “. (Ruschitzka, que está en el periódico Lancet , aún no ha respondido a las solicitudes de comentarios de Science ).

Las rarezas también aparecen en el estudio de ivermectina, dice Carlos Chaccour, del Instituto de Salud Global de Barcelona, quien conoce bien el medicamento porque está estudiando su papel potencial en el control de mosquitos. Hay evidencia de que la ivermectina tiene propiedades antivirales, y un estudio de un equipo australiano publicado en Antiviral Research el 3 de abril mostró que inhibe el SARS-CoV-2 en un tubo de ensayo. Una preimpresión del 6 de abril, en coautoría de Patel, Desai y Mehra, junto con David Grainger, de la Universidad de Utah, utilizó datos de Surgisphere que, según los informes, se recopilaron en 169 hospitales de todo el mundo entre el 1 de enero y el 1 de marzo. Incluyó a tres pacientes en África que recibieron ivermectina, a pesar del hecho de que solo dos casos de COVID-19 habían sido reportados en toda África el 1 de marzo, señalaron Chaccour y dos colegas en una reciente publicación de blog .

Chaccour dice que después de preguntar sobre la discrepancia, los autores publicaron una segunda versión más larga del manuscrito el 19 de abril, que contiene datos recopilados entre el 1 de enero y el 31 de marzo. (La primera versión fue eliminada pero Chaccour la archivó en el sitio web de su instituto ). El nuevo manuscrito contenía datos sobre 704 pacientes con COVID-19 tratados con ivermectina y 704 controles en 169 hospitales en tres continentes. Informó que la ivermectina redujo la necesidad de ventilación mecánica en un 65% y redujo la tasa de mortalidad en un 83%.

Pero la revisión tuvo otros problemas, escribieron Chaccour y sus colegas en su blog. Por ejemplo, la tasa de mortalidad para los pacientes que recibieron ventilación mecánica pero sin ivermectina fue solo del 21%, lo cual es sorprendentemente bajo; Una serie de casos recientes del área de la ciudad de Nueva York encontró que el 88% de los pacientes con COVID-19 que necesitaban ventilación murieron. Además, los datos que se muestran en una figura eran muy diferentes de los reportados en el texto. (La ciencia también intentó comunicarse con Grainger, pero no recibió respuesta a un correo electrónico ni a una llamada).

El estudio de ivermectina ha tenido un impacto significativo en América Latina, donde el medicamento es bien conocido y a menudo se vende sin receta médica para tratar la sarna, dice Chaccour. El Ministerio de Salud del Perú modificó su tratamiento COVID-19 Protocolo para incluir ivermectina (así como la hidroxicloroquina) para los casos leves y graves de COVID-19. La demanda de la droga en Perú ha aumentado, y en el distrito de San Martín de Porres, la policía confiscó 20,000 botellas de ivermectina veterinaria destinadas a ser vendidas para tratamientos humanos. En Trinidad, Bolivia, el gobierno de la ciudad tuvo como objetivo entregar más de 350,000 dosis gratuitas de ivermectina después de que el Ministerio de Salud del país autorizó su uso contra COVID-19. Los médicos en la República Dominicana, Perú y Chile, citando el estudio de probeta y la preimpresión de Surgisphere, dicen que realizaron ensayos informales de ivermectina con pacientes con COVID-19 y obtuvieron buenos resultados.

(En un editorial invitado en The American Journal of Hygiene and Tropical Medicine , Chaccour y tres colegas advirtieron contra los riesgos de usar ivermectina sin evidencia sólida e instaron a ensayos clínicos rigurosos. Dieciocho de estos estudios están en curso, según el sitio web ClinicalTrials.gov, que incluye uno dirigido por Chaccour en Pamplona, España .)

La escasa presencia en línea de Surgisphere (el sitio web no enumera ninguno de sus hospitales asociados por su nombre ni identifica a su consejo asesor científico, por ejemplo) ha provocado un escepticismo intenso. El médico y empresario James Todaro, del fondo de inversión Blocktown Capital, se preguntó en una publicación de blog por qué la enorme base de datos de Surgisphere no parece haber sido utilizada en estudios de investigación revisados por pares hasta mayo. Otra publicación , del científico de datos Peter Ellis, de la firma de consultoría de gestión Nous Group, cuestionó cómo LinkedIn podría enumerar solo cinco empleados de Surgisphere, todos menos Desai aparentemente sin antecedentes científicos o médicos, si la compañía realmente proporciona software a cientos de hospitales para coordinar recopilación de datos sensibles de registros de salud electrónicos. (Esta mañana, el número de empleados en LinkedIn se había reducido a tres.) Y Chaccour se pregunta cómo una empresa tan pequeña pudo llegar a acuerdos de intercambio de datos con cientos de hospitales de todo el mundo que usan muchos idiomas y sistemas de registro de datos diferentes, mientras adherirse a las normas de 46 países diferentes sobre ética de la investigación y protección de datos.

El portavoz de Desai respondió a las preguntas sobre la compañía diciendo que tiene 11 empleados y que ha estado desarrollando su base de datos desde 2008. Desai, a través del portavoz, también dijo que el trabajo de la compañía con datos de pacientes: “Utilizamos una gran cantidad de inteligencia artificial y máquinas aprender a automatizar este proceso tanto como sea posible, que es la única forma en que una tarea como esta es posible ”.

El potencial de la hidroxicloroquina para tratar COVID-19 se ha convertido en un punto crítico político, y las preguntas en torno al artículo de Lancet han proporcionado un nuevo forraje a los partidarios de la droga. El microbiólogo francés Didier Raoult, cuyos estudios ampliamente criticados sugirieron un beneficio de la droga , ridiculizó el nuevo estudio en un video publicado hoy , llamando a los autores “incompetentes”. En las redes sociales, algunos especularon que el periódico era parte de una conspiración contra la hidroxicloroquina.

Para los científicos que realizan ensayos aleatorios de hidroxicloroquina, una pregunta urgente ha sido cómo responder al documento y las muchas preguntas que se plantearon al respecto. Algunos estudios no se detuvieron en absoluto. Un ensayo de hidroxicloroquina conocido como ORCHID, financiado por el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre de EE. UU., Optó por seguir funcionando después de que su junta de monitoreo de datos y seguridad (DSMB) revisó los datos de seguridad de los participantes ya inscritos, dice Semler, un investigador conjunto sobre el estudio.

El ensayo de solidaridad en pausa de la OMS está esperando una revisión similar de su DSMB, dice Soumya Swaminathan, el científico jefe de la organización. La pausa dará tiempo para una revisión de los estudios publicados y los datos provisionales de Solidarity, dice ella. La OMS detuvo el ensayo para mostrar a los investigadores y posibles participantes del estudio que la agencia se toma en serio los problemas de seguridad, dice ella. “Queremos tranquilizar a la gente que la OMS didn ‘t hacer cualquier tipo de juicio de valor sobre el uso de hidroxicloroquina.”

Pero algunos dicen que la OMS tuvo una reacción instintiva ante un estudio cuestionable. “Este es un medicamento que se ha usado durante décadas. No es igual que no sabemos nada acerca de su seguridad “, dice Miguel Hernán, un epidemiólogo de Harvard y co-investigador en un ensayo en curso de hidroxicloroquina en España y América Latina para COVID-19 en la prevención de trabajadores de la salud.

La controversia ha sido una desafortunada distracción, agrega Hernán. “ Si haces algo tan inflamatorio como esto sin una base sólida, harás que mucha gente pierda el tiempo tratando de entender lo que está sucediendo”.

Chaccour dice que tanto NEJM como The Lancet deberían haber analizado la procedencia de los datos de Surgisphere más de cerca antes de publicar los estudios. “Aquí estamos en medio de una pandemia con cientos de miles de muertes, y las dos revistas médicas más prestigiosas nos han fallado”, dice.